Michelle Pfeiffer começa a atuar no cinema em 1980, mas é apenas em 1983 que a atriz consegue um papel de destaque, em Scarface, ao lado de Al Pacino. Ela segue com comédias leves e familiares, como Sweet Liberty (1986) e As Bruxas de Eastwick (1987), até conseguir o papel que alavanca sua carreira, em Ligações Perigosas (1988). Pfeiffer é escalada inicialmente para o papel da perversa e sedutora Marquesa de Merteuil, mas ela prefere fazer a ingênua Madame de Tourvel. Ela é indicada ao Bafta e ao Oscar por sua atuação.

O ano seguinte traz a atuação mais premiada de toda a sua carreira, em Susie e os Baker Boys (1989), pelo qual ela vence o Globo de Ouro, o Bafta e tem indicações ao Oscar e a mais uma dezena de prêmios. Seguindo a carreira de atriz dramática, ela brilha em A Casa da Rússia (1990), com Sean Connery, e Frankie e Johnny (1991), novamente com Al Pacino. Ela inclusive experimenta as grandes produções quando aceita o papel de Mulher Gato em Batman - O Retorno (1992).

Em seguida, ela escolhe bem seus papéis e atua em um número limitado de filmes, geralmente dramas de grande impacto emocional como A Época da Inocência (1993), Para Gillian no seu Aniversário (1996), Nas Profundezas do Mar Sem Fim (1999) e A História de Nós Dois (1999). Nos anos 2000 ela ousa novamente as comédias e os filmes fantásticos, como Stardust - O Mistério da Estrela (2007), Hairspray - Em Busca da Fama (2007) e Sombras da Noite (2012).