Oprah Winfrey estreou na televisão como apresentadora em 1984. Ela assumiu o "AM Chicago", programa que teve a menor audiência e conseguiu elevá-lo ao topo dos programas do canal WLS-TV. Foi um pouco mais tarde que sua carreira no cinema decolou ao interpretar Sofia em A Cor Púrpura (1985) de Steven Spielberg. Um primeiro papel que lhe rendeu a indicação de "Melhor Atriz Coadjuvante" no Oscar e no Globo de Ouro.

Em 1986, ela tocou em Herança de Sangue ao lado de Matt Dillon e se tornou a apresentadora de seu próprio show em seu nome, o Oprah Winfrey Show, que então teve distribuição nacional. Muito popular entre os americanos, ela combina seu talento como atriz e a notoriedade de seu nome interpretando seu próprio papel em muitas produções, incluindo Jogue a Mamãe do Trem (1987), Treze Homens e um Novo Segredo (2007) e nos programas de televisão Um Maluco no Pedaço (1992), Obras em Casa (1998), Bette (2000) e 30 Rock (2008).

Depois de ter encarnado um personagem diferente de seu próprio papel em Bem-Amada (1998) com Danny Glover, ela se lançou na dublagem de filmes. Ela interpretou Gussy o ganso em A Menina e o Porquinho (2006) e emprestou sua voz para os filmes de animação Bee Movie (2007) da DreamWorks Animation e A Princesa e o Sapo (2009) da Walt Disney Animation Studios.

Em 2011, ela parou seu programa de televisão após 26 anos no ar e voltou ao cinema em um papel principal, o de Gloria Gaines, esposa de Cecil Gaines - Forest Whitaker na tela - em O Mordomo da casa Branca (2013) de Lee Daniels. Através de seus projetos e de sua ligação com o diretor, ela confirma seu status de defensora fervorosa da comunidade afro-americana.

Oprah segue ainda fazendo entrevistas com celebridades, como por exemplo em 2020 onde conversou com o casal da realeza britânica Harry e Meghan Markle após a saída deles da Instituição.

Em 2022, foi confirmado que Oprah está desenvolvendo um documentário sobre a vida de Sidney Poitier para a Apple TV+.