Helen Mirren começou sua carreira nos conselhos do National Youth Theatre na Grã-Bretanha. Tanto no palco quanto na telinha, ela então se destacou na interpretação de obras de Shakespeare (Trolius e Cressida, Hamlet) e logicamente ingressou na Royal Shakespeare Company.

Em 1969, ela estrelou o drama Age of Consent, seu primeiro filme como atração principal, depois apareceu nos créditos do musical Admirável Mundo Novo. Ela então variou gêneros, jogando a amante do gangster Bob Hoskins em Racket (1981), a fada Morgana em Excalibur (1981), uma cosmonauta russa em 2010 - O Ano que Faremos Contato (1984) ou a esposa de Harrison Ford em A Costa do Mosquito (1986). Em 1984, ela recebeu um prêmio de melhor atriz em Cannes por sua interpretação de uma viúva irlandesa em Cal.

Sua elegância faz maravilhas quando ela encarna a rainha Charlotte em As Loucuras do Rei George (1994). Mas ela também sabe interpretar personagens mais sombrios; ou mais comoventes. Em 2005, ela co-estrelou com Kate Hudson na comédia Fashion Maman sob a direção de Garry Marshall. No mesmo ano, ela interpretou a rainha Elizabeth I na minissérie homônima (Elizabeth I).

Stephen Frears então a chamou para assumir a coroa de Elizabeth II em A Rainha, um papel pelo qual ela ganhou vários prêmios, incluindo a Copa Volpi de Melhor Atriz no 63º Festival de Cinema de Veneza, o Oscar, o Globo de Ouro, o BAFTA ou o European Film Award de Melhor Atriz. Ausente das telas em 2007, ela voltou como mãe de Benjamin Gates (ainda interpretado por Nicolas Cage) em A Lenda do Tesouro Perdido (2008).

Em 2011, Helen Mirren continua a navegar entre filmes sérios e leves. Ela, assim, detém o papel-título do thriller Atras da Porta antes de se tornar famosa em uma comédia, "Arthur, O Milionário Irresistível", na qual interpreta a babá pé no chão de um jovem bilionário mais do que louco, interpretado por Russell Marca.

No ano seguinte, Helen Mirren participou do filme biográfico dedicado a Hitchcock, realizado por Anthony Hopkins, pelo qual recebeu várias indicações ao BAFTA, Globos de Ouro e Screen Actors Guild Awards. Mudança de registro em 2013, quando retomou seu papel como agente aposentada da CIA em Red 2, antes de passar para a dublagem de Academia Monstro, exercício em que não se prestava desde A Lenda dos Guardiões (2010). 

Outras produções incluem: Beleza Oculta (2016), A Dama Dourada (2015), O Grande Ivan (2020), Velozes e Furiosos e ainda a série Catherine the Great (2019).

A atriz se prepara para lançar o filme da DC Shazam! Fúria dos Deuses.