Se agora se tornou um ator reconhecido, Luis Guzmán nem sempre fez filmes. De origem porto-riquenha começou como assistente social em Manhattan antes de se apresentar em teatro de rua e depois em filmes independentes. Fez uma curtíssima estreia no cinema aos vinte anos no drama Short Eyes (1977). No entanto, sua carreira só começou de fato em 1983. Naquele ano, ele interpretou um dos personagens principais da Variety, uma exploração feminina da indústria pornô. A partir daí, ele fez várias aparições em séries de TV, incluindo Miami Vice. Durante toda a sua carreira, ele retorna à telinha. 

No cinema, ele atua papéis coadjuvantes sem alcançar um reconhecimento real no início. Nós o vemos tanto em Crocodile Dundee II (1988) quanto em Chuva Negra (1989) de Ridley Scott, mesmo que ele atue em muito mais dramas do que comédias. Seu encontro com alguns grandes diretores mudará sua carreira. Foi Sidney Lumet quem primeiro lhe ofereceu um pequeno papel em Negócios de Família (1989). O cineasta o empregou duas vezes novamente na década seguinte.

Então Brian De Palma, Paul Thomas Anderson e Steven Soderbergh que lhe oferecem vários papéis muito notáveis. Pela primeira vez, ele interpreta o amigo de Al Pacino em O Pagamento Final (1993). No segundo, ele interpreta um chefe de clube que deseja se tornar ator pornô em Boogie Nights (1997). Para o terceiro, ele é um criminoso habitual em O Estranho (1998) e um policial que se junta a Don Cheadle em Traffic: Ninguém Sai Limpo (2000). Ele também se interessou por gêneros bastante diversos, do terror com Innocent Blood (1992) de John Landis à comédia romântica com Mr. Wonderful (1993) de Anthony Minghella.

Em 2002, ele colaborou pela terceira vez com Paul Thomas Anderson. Embora seja uma cara familiar no cinema americano, Luis Guzmán continua confinado a papéis coadjuvantes.

Em 2022 ele interpretou Sr.Gomez em Wadinha, ao lado de Jenna Ortega e Catherine Zeta-Jones.