O cientista Doc Brown (Christopher Lloyd) leva Marty (Michael J. Fox) e sua namorada (Elisabeth Shue) para o ano 2015, com a finalidade de resolver uma questão familiar no futuro deles. Mas Biff (Thomas F. Wilson), velho inimigo da família, obriga-os a correrem contra o tempo (literalmente falando) para não alterarem os acontecimentos.
Desde a batalha contra Gozer já se passaram cinco anos. Uma ordem judicial proibiu que Peter Venkman (Bill Murray), Ray Stantz (Dan Aykroyd), Egon Spengler (Harold Ramis) e Winston Zeddemore (Ernie Hudson) trabalhassem como caça-fantasmas e, como resultado, tiveram que arrumar outros trabalhos. Assim Ray é dono da Ray's, uma pequena livraria ...
Acidentalmente, o cientista Wayne Szalinski encolhe seus dois filhos e os membros da vizinhança, deixando todos do tamanho de insetos, criando grandes problemas.
Martin Riggs (Mel Gibson) e Roger Murtaugh (Danny Glover) são dois policiais que trabalham juntos para combater um traficante de drogas. A dupla é encarregada de proteger Leo Getz, uma testemunha que admite estar fazendo negócios com os sul-africanos. Eles descobrem que um membro do corpo diplomático da África do Sul está usando sua imunidade ...
No fim de sua formatura na Universidade de Chicago, Harry Burns (Billy Crystal) dá a Sally Albright (Meg Ryan), formanda amiga de sua namorada, uma carona até Nova York. Os anos passam e eles continuam a se encontrar esporadicamente, mas a grande amizade que desenvolveram é abalada ao perceberem que na verdade estão apaixonados um pelo outro.
Ray Tango (Sylvester Stallone) e Gabriel Cash (Kurt Russell) são detetives do departamento de narcóticos. Ambos são extremamente bem sucedidos na carreira mas, no entanto, não se "cruzam" muito. Enquanto isso Yves Perret (Jack Palance), um chefão do crime, está furioso por estar perdendo muito dinheiro, pois sempre Tango e Cash atrapalham ...
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