Três dos seis membros do elenco principal são canhotos, Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), Eric Foreman (Omar Epps) e James Wilson (Robert Sean Leonard).
As tomadas aéreas do hospital correspondem na verdade à parte de trás do Primeiro Centro de Estudantes na Universidade de Princeton.
O pai do próprio ator Hugh Laurie era médico, e ele declarou que sente um pouco de culpa por "ser pago para tornar-se uma versão falsificada do pai".
O protagonista Hugh Laurie fez teste para o papel de Dr. House por vídeo, em um banheiro de hotel na Namíbia, onde estava gravando O Vôo da Fênix (2004). O ator contou que foi o único local encontrado com iluminação suficiente.
Robert Sean Leonard foi o primeio ator selecionado para o elenco.
Em seu escritório, o Dr. Wilson, personagem de Robert Sean Leonard, possui pôsteres de filmes como Gente Como a Gente (1980), de Robert Redford, A Marca da Maldade (1958), dirigido por Orson Welles e Um Corpo Que Cai (1958), de Alfred Hitchcock.