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Em Prison Break, após a prisão de Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado por um crime que não cometeu e mandado para o corredor da morte, o engenheiro Michael Scofield (Wentworth Miller) bola um plano elaborado para tirar o irmão da cadeia. Enviado para a penitenciária estadual de segurança máxima Fox River ao lado de Lincoln, Michael começa a executar a sua estratégia, mas logo percebe que está envolvido no meio de uma perigosa conspiração policial e política. Para garantir a liberdade da sua família e provar a inocência do irmão, ele precisará enganar a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) e se associar a perigosos criminosos condenados, como Fernando Sucre (Amaury Nolasco), Theodore 'T-Bag' Bagwell (Robert Knepper) e John Abruzzi (Peter Stormare). Se a fuga for bem sucedida, a dupla ainda precisará fugir e se esconder das autoridades e, sobretudo, daqueles que ameaçam suas vidas.
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