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Em Amigas para Sempre, Tully (Katherine Heigl) e Kate (Sarah Chalke) são duas amigas que se conheceram em 1974, quando ainda eram pré-adolescentes. O relacionamento improvável entre a menina introvertida e a garota mais legal do colégio se firmou até os dias de hoje. No entanto, uma séria traição vai acabar gerando uma tragédia na vida de ambas, ameaçando separá-las para sempre. Tully se tornou apresentadora de um popular programa de auditório conhecido como The Girlfriend Hour, enquanto Kate se dedicou a vida de dona de casa, mas após seu tumultuado divórcio, ela decide voltar ao mercado de trabalho. Mas esse retorno não será tão fácil quanto ela pensava. Tully tentar dar apoio a Kate durante o divórcio, mas uma revelação do passado das duas acabam trazendo turbulência para essa longa amizade. As duas precisaram repensar suas vidas e seu relacionamento para tentar encontrar uma forma de não encerrar a conexão entre as duas.
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