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Melissa Leo é filha de Peggy Leo, professora, e Arnold Leo, editor e pescador;
Com o namorado John Heard, teve o filho John Matthew Heard, nascido em 1987. Em 1997, na condição de ex-namorado, John Heard foi acusado por ela de assédio e invasão;
Embora não tenha se formado, estudou na Universidade Estadual de Nova York, por onde passaram atores como Wesley Snipes, Parker Posey, Stanley Tucci e diretores como Hal Hartley, entre outros;
Ainda na década de 80, superou Julia Roberts na disputa por um papel em "All My Children", novela iniciada em janeiro de 1970 e no ar por mais de quatro décadas;
Recebeu indicações e ganhou diversos prêmios de associações de críticos nos Estados Unidos por sua atuação em filmes como Rio Congelado, principalmente, e 21 Gramas;
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