Ainda criança, participou do game show Finders Keepers, do canal Nickelodeon. Seu pai trabalhava em uma fábrica da General Electric e sua mãe em um banco. Foi a primeira pessoa da sua família a ir para a universidade, onde se formou com louvor. Pouco depois de concluir seus estudos, se mudou para Nova York, onde fez uma breve carreira nos palcos. Na sequência, migra para Los Angeles em busca de uma chance em Hollywood.

Fez pequenas participações em Third Watch e Sex and the City, ainda com o nome Elizabeth Maresal Mitchell, que ela abandonou pouco depois para evitar confusões com a atriz Elizabeth Mitchell. Em 2002, integra o elenco de Homem-Aranha e começa a chamar atenção. Fez pequenas participações em Destino Insólito, Prenda-me Se For Capaz e Seabiscuit - Alma de Herói, e reprisou o papel de Betty Brant em Homem-Aranha 2 e 3.

Começou a chamar atenção em papéis cômicos, destacando-se em O Virgem de 40 Anos, Três Vezes Amor, Pagando Bem, Que Mal Tem? e Nosso Irmão Sem Noção. Mostrou que também tinha talento para o drama ao interpretar a primeira-dama Laura Bush em W., de Oliver Stone. Em 2012, integrou o elenco de Jogos Vorazes, adaptação para as telonas de best seller homônimo.

Converteu-se ao Judiaísmo em 2003, após casar-se com Mamx Handelman, seu namorado desde os tempos de universidade.