Cailee Spaeny nasceu na cidade Springfield, no Missouri/EUA, em 24 de julho de 1998. Desde muito nova, Cailee frenquentou por um tempo o grupo de teatro Springfield Little Theatre e nesse grupo, entre 2014 e 2015, Cailee fez o papel de Doroty em "O Mágico de Oz".

Aos 17 anos, Cailee ingressou no cinema com o curta "Contando até 1000", de 2016. Mas, foi em 2018 que Cailee começou a ser notada em Hollywood, estrelando em filmes de relevância como: "Círculo de Fogo: A Revolta", uma ficção científica de Steven S. DeKnight, "Maus Momentos no Hotel Royale", um thriller do diretor Drew Goddard, "Vice", uma comédia do diretor Adam McKay e "Suprema", um documentário do diretor Mimi Leder.

No mundo das séries, Cailee estreiou com na minissérie da FX Networks, "Devs", de 2020. Já em 2021, Cailee teve uma participação na série de sucesso da HBO, "Mare of Easttown".

Em 2023, Cailee Spaeny recebeu o papel principal do novo filme de Sophia Coppola, "Priscilla". Spaeny representa Priscilla Beaulieu Presley e atua ao lado de Jacob Elordi, que está como Elvis Presley. O filme rendeu a Cailee o prêmio Copa Volpi de Melhor Atriz e a indicação para o Globo de Ouro na categoria de Melhor Atriz de Drama.