Ambientado no período Sengoku, Dororo narra a jornada de Hyakkimaru, um garoto que teve partes do corpo retiradas por demônios, tudo graças a um pacto feito por seu pai para instaurar a paz na região. Para que não fosse completamente morto, sua mãe o colocou à deriva em um rio, até que o pequeno foi encontrado por Jukai, um curandeiro que, para salvá-lo, usou magia e alquimia para criar próteses e restaurar as diversas partes do corpo que faltavam na criança. Quando Hyakkimaru chega na adolescência, Jukai o envia em uma missão para derrotar os demônios e recuperar as partes originais de seu corpo. No entanto, ele conhece o pequeno Dororo, uma criança que o acompanha em troca de comida ao longo do extenso caminho percorrido pelas vilas japonesas. A dupla enfrenta demônios sombrios e, aos poucos, Hyakkimaru recupera partes e sentidos que perdeu, mas por outro lado o jovem começa a ficar obcecado em se recompor e destruir seus inimigos.
