Além de atriz, Melissa McCarthy é comediante, escritora, produtora e empresária americana. Ela ficou conhecida principalmente por seus papéis nas séries Gilmore Girls, Mike e Molly; e nos filmes Se Beber, Não Case! Parte III, Caça-Fantasmas e Thor: Love And Thunder.
Seu primeiro trabalho na TV se deu na série Jenny, da NBC, atuando ao lado de sua prima Jenny McCarthy. No cinema, ela estreou com filme Go, atuando, mais tarde, em filmes de comédias como Quem Não Matou Mona?, Duas Vidas e As Panteras.
Em 2000, e um dos maiores papéis de sua carreira, a atriz interpretou a personagem Sookie St. James, na série Gilmore Girls. Sete anos depois, ela participou do filme Número 9, ao lado do ator Ryan Reynolds. Em 2009, foi a vez de viver Dena, na série Samantha Who?, além de ter feito uma pequena participação na série Private Practice.
Em 2011, McCarthy foi escalada para interpretar Molly Flynn, na série da CBS, Mike e Molly. Por sua atuação, ela ganhou o Emmy do Primetime de Melhor Atriz em Série de Comédia. No mesmo ano, fez o filme Missão Madrinha de Casamento, ao lado das atrizes Kristen Wiig, Maya Rudolph, Rose Byrne, Wendi McLendon e Ellie Kemper, recebendo sua primeira indicação ao Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante. Melissa também atuou nos filmes Bem-vindo aos 40, ao lado de Leslie Mann e Paul Rudd.
Ela estrelou, escreveu e produziu o filme Tammy, em 2014. O longa contou com um elenco de peso, com Susan Sarandon, Kathy Bates e Oscar Dan Aykroy. O filme arrecadou 100 milhões de dólares, porém, recebeu criticas negativas por parte da crítica especializada. No ano seguinte, foi a vez de protagonizar o reboot As Caça-Fantasmas, que também recebeu críticas negativas.
A atriz também está escalada para o filme da Marvel, Thor: Love And Thunder.