Julia Louis-Dreyfus começou seus passos na comédia quando se matriculou na companhia The Second City, grupo de teatro conhecido por formar humoristas como Steve Carell, Stephen Colbert e Tina Fey. Após impressionar as plateias com seu espetáculo de humor de improviso, Julia conseguiu uma vaga no elenco fixo do programa de TV Saturday Night Live em 1982, aos 21 anos de idade. A comediante permaneceu no programa até 1985.

No ano seguinte, em 1986, iniciou sua carreira no cinema. Julia participou de filmes como Uma Escola Muito Louca e Hannah e Suas Irmãs, de Woody Allen, premiado com três estatuetas no Oscar. 

Entretanto, o que fez com que a atriz e comediante fosse elevada a um outro patamar de sucesso foi sua participação no seriado Seinfield entre 1990 e 1998. Escalada por Larry David e Jerry Seinfeld, criadores da série, Julia participou de 177 dos 180 episódios da sitcom, que ficou no ar por nove temporadas. Por seu papel como Elaine Benes, Julia venceu um Globo de Ouro em 1994. 

Em 2002, Julia estrelou a série Watching Ellie, criada por seu marido Brad Hall. A série foi cancelada no ano seguinte, após 16 episódios, pois os índices de audiência não foram bons. Ela também foi a estrela da série The New Adventures of Old Christine (2006-2010) até que ganhou o papel principal no seriado Veep (2012- ), onde conquistou um Emmy e uma indicação ao Globo de Ouro. 

Além de atuar em séries e filmes, Julia também atuou com sua voz na dublagem de animações como Vida de Inseto (1998) e Aviões (2013).