Filha de uma dona de casa e médica, Kelly McGillis é a mais velha de três irmãs. Após seus anos de ensino médio em Newport, ela frequentou o Pacific Conservatory of the Performing Arts no Allan Hancock College em Santa Maria. Então, ela decidiu abandonar o ensino médio e foi para Nova York estudar teatro na Juilliard School, onde se formou em 1983.

Após vários castings, Kelly McGillis fez sua primeira aparição em um episódio de uma novela local, e encontrou seu primeiro papel no cinema na comédia dramática Reuben, Reuben. Ela continua com o drama em A Testemunha. Neste thriller com Harrison Ford, ela interpreta uma jovem Amish cujo filho testemunha um assassinato. Por este papel, conseguiu uma nomeção ao Globo de Ouro e ao BAFTA.

Mas foi no ano seguinte que ela conseguiu seu papel mais famoso, com Top Gun - Ases Indomáveis, um famoso filme de ação no qual interpretou a instrutora Charlotte "Charlie" Blackwood, por quem a superestrela do momento Tom Cruise se apaixonou. 

Durante a década de 1990, Kelly McGillis tendia a ser mais discreta. Ainda podemos vê-la em Ânsia de Viver, Sangue Amargo, O Anjo da Guarda e À Primeira Vsta.

Ao mesmo tempo, Kelly McGillis teve uma carreira nos conselhos desde sua estréia. Entre as peças em que ela aparece, podemos citar Don Juan (1982), A Gaivota (1985), Peccadillo (1985), O Mercador de Veneza (1988), Noite de Reis (1989), Mary Stuart (1990), Hedda Gabler (1994), Mourning Becomes Electra (1997), Measure for Measure (1999) e The Graduate (2004).

Em 2008, a atriz interpretou um coronel do exército homossexual na série The L Word (2008). Ela também é vista nos filmes de terror Stake Land (2010) e The Innkeepers (2011), o thriller We Are What We Are (2013), os filmes de televisão Finding Love in Sugarcreek (2014) e A Forbidden Love (2017). ) .

Desde os anos 2000, Kelly McGillis se dedica principalmente ao ensino, dando aulas de teatro em Nova York. Ela também oferece apoio psicológico a toxicodependentes e alcoólatras em um centro de desintoxicação.

Devido a idade, a atriz não voltou a ser escalada para viver a instrutora Blackwood em Top Gun - Maverick.