Megamente vs. O Sindicato da Perdição vai mostrar o recém coroado herói, Megamente (Keith Ferguson), vai precisar manter as aparências como vilão para que ele possa reunir seus amigos Roxanne (Laura Post), OI' Chum (Josh Brener) e Keiko (Maya Aoki Tuttle) e juntos impedirem que a sua antiga equipe de vilões, chamados de Sindicato da Perdição, destruam toda a Metro City. Dessa forma, Megamente provará que é um herói de verdade.