O diretor Paul Hunter esteve cotado para dirigir Blade 2.
Mike Mignola e Tim Bradstreet, ambos artistas das histórias em quadrinhos, trabalharam em Blade 2 na área de concepção artística do visual do filme.
As filmagens de Blade 2 ocorreram na cidade de Praga, capital da República Tcheca.
Nos créditos finais do filme aparece a seguinte frase: "No real reapers were hurt during the making of this film".
Este é o 2º de 4 filmes em que o diretor Guillermo del Toro e o ator Ron Perlman trabalharam juntos. Os demais foram Cronos (1993), Hellboy (2004) e Hellboy II - O Exército Dourado (2008).
Precedido por Blade, o Caçador de Vampiros (1998) e seguido por Blade Trinity (2004).