Benedict Cumberbatch foi escolhido para a série após os produtores assistirem seu trabalho em Desejo e Reparação. Dedicado, o ator leu todas as obras de Arthur Conan Doyle em preparação para o papel.
Martin Freeman e Benedict Cumberbatch estão também no elenco da trilogia O Hobbit. O primeiro, inclusive, quase teve que abandonar o papel de Bilbo por causa das filmagens da segunda temporada da série. Peter Jackson, no entanto, achou que valia a pena esperar pelo ator.
Antes de assumir o papel de Doctor Who, Matt Smith fez teste para interpretar o Dr. Watson.