A adaptação do videogame para a série, coordenada por Craig Maizin, propõe o máximo de fidelidade, inclusive nas vozes dos personagens. No Brasil, os dubladores dos protagonistas Joel e Ellie, além deTess, Tommy e Sarah são os mesmos que deram voz aos personagens no jogo.
Para não prejudicar a experiência do público da série, a forma pela qual os fungos que transformam grande parte da população global em infectados foi modificada do jogo para a televisão. No game de Neil Druckmann, o Cordyceps se espalham no ar através de esporos que contaminam os humanos, fazendo com que os sobreviventes dependam de máscaras de gás para se protegerem, desse modo o rosto dos atores de The Last of Us ficaria coberto.
Os criadores de The Last of Us amam o elenco de Game of Thrones! Bella Ramsey e Pedro Pascal, intepretaram, respectivamente, Lyanna Mormont e Oberyn Martell na saga de fantasia. Além deles, a atriz Maisie Williams foi cotada para interpretar Ellie quando o projeto da adaptação de The Last of Us ainda era um filme.