Na Casa Branca, um banquete presidencial se transforma em um caos absoluto quando um assassinato ocorre dentro de uma das 132 salas da residência oficial. Em Assassinato na Casa Branca, a investigação do crime não se concentra no presidente, mas sim na excêntrica equipe de funcionários que mantém a mansão funcionando. Entre 157 suspeitos e um cenário de intrigas políticas e segredos bem guardados, a detetive Cordelia Cupp assume o caso ao lado do cético agente do FBI Edwin Park. Juntos, eles precisam desvendar o mistério antes que a situação se torne um escândalo nacional. Enquanto a investigação avança, os empregados da Casa Branca tentam continuar com suas funções, ao mesmo tempo em que escondem suas próprias falhas e desconfianças. Com uma abordagem irreverente, a série mistura mistério e comédia, explorando o contraste entre o ambiente formal da residência presidencial e o caos nos bastidores. No final, a maior questão não é apenas quem cometeu o crime, mas até onde cada um está disposto a ir para proteger seus próprios segredos.