La Señora é inspirada em um conhecido caso criminal chileno e gira em torno de Catalina Rojas, uma mulher de classe média alta que se torna a principal suspeita de uma série de crimes envolvendo a própria família. No caso real, o corpo de Catalina González Rojas, uma jovem mãe de 25 anos que estava desaparecida, foi encontrado carbonizado em uma cova em San Vicente de Tagua Tagua, no Chile. Durante a operação que investigou o crime, outro corpo esquartejado foi localizado, além de armas, drogas, dinheiro e equipamentos de monitoramento ligados a uma suposta organização criminosa. Diante disso, a série constrói uma trama cheia de vingança e maldade, explorando os segredos e conflitos que cercam uma família violenta.