A história de amor entre dois vampiros eruditos, Eve (Tilda Swinton) e Adam (Tom Hiddleston), cansados da sociedade atual e profundamente incomodados com a evolução da humanidade. Há séculos eles vivem uma relação de cumplicidade e muito amor, que será abalada pela aproximação da irresponsável irmã caçula da vampira, Ava (Mia Wasikowska).
Na cidade de Paterson, em Nova Jersey - EUA, Paterson (Adam Driver), um pacato motorista de ônibus local, vira um personagem conhecido por se destacar em uma arte diferente da condução de veículos: o rapaz é também um poeta.
William Blake (Johnny Depp) é injustamente acusado do assassinato de uma mulher com quem se envolveu e do ex-marido dela, assim ele tem que fugir da cidade. Na fuga, ele está com uma bala alojada no peito e sendo perseguido. É assim que conhece um índio chamado Ninguém (Gary Farmer), e juntos os dois vão começar uma jornada pelo oeste dos ...
Don Johnston (Bill Murray) é um solteirão convicto, que terminou recentemente mais um namoro. Repentinamente ele recebe uma carta cor-de-rosa, que diz que ele possui um filho de 19 anos. Surpreso e curioso, Don decide então partir pelos Estados Unidos em busca do filho desconhecido.
Em Louisiana o cafetão Jack (John Lurie) e o DJ desempregado Zack (Tom Waits) são presos injustamente e acabam dividindo a cela com Roberto (Roberto Benigni), um excêntrico e otimista italiano que diverte com seu inglês limitado. Donos de personalidades opostas, mas habilidades complementares, os três planejam a fuga.
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