Em A Última Diligência, um grupo excêntrico de companheiros de viagem embarca numa diligência em direção à cidade de Cheyenne. Todos parecem normais, mas escondem segredos dos quais estão fugindo. Nesse time diverso de passageiros temos uma mulher grávida chamada Lucy Mallory que busca se juntar ao seu marido militar, um médico bebum chamado Doc Boone, uma prostitua chamada Dallas e um vendedor itinerante de bebidas conhecido como Samuel Peacock, entre outros. No caminho, a diligência se mete no fogo cruzado entre uma comunidade indígena e um famoso bandido à solta. A jornada se torna uma corrida contra o tempo e todos os passageiros precisam trabalhar juntos, se quiserem permanecer vivos.