Em American Sicario, um gângster americano chamado Erik Vasquez planeja se tornar o chefão do crime no México apenas para se ver diante de mais inimigos e ameaças tanto de cartéis poderosos quanto de seus próprios aliados. Quando a entrega de uma remessa de drogas acaba mal, Vasquez se encontra no meio do fogo cruzado entre o DEA, um cartel mortal e as autoridades mexicanas. Agora, escondendo-se de galpão em galpão, o mafioso tenta proteger sua família e seus negócios, enquanto seu casamento entra em crise e sua vida está em constante ameaça.
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