Em um Relacionamento Sério acompanha dois casais que passam por fases e estágios diferentes em suas vidas amorosas. Owen (Michael Angarano) e Hallie (Emma Roberts) namoram há anos, mas quando chega o momento de dar o próximo e assustador passo para morarem juntos, eles decidem terminar o relacionamento. Mas separar suas vidas de verdade depois de tanto tempo juntos se prova um desafio. Enquanto isso Matt (Patrick Gibson), o melhor amigo de Owen, e Willa (Dree Hemingway), a prima de Hallie, se apaixonam um pelo outro e embarcam em seu próprio romance. Os quatro personagens colocam em evidência a realidade de uma relação, repleta de amor, mas também inseguranças.
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