Pedra Sobre Pedra foi a segunda coprodução da TV Globo com uma emissora europeia. A primeira foi a novela Lua Cheia de Amor, em 1990. Dessa vez, a RTP, televisão estatal portuguesa, financiou 20% da produção.
Dois atores portugueses trabalharam na novela: Carlos Daniel e Suzana Borges, nos papéis dos irmãos Ernesto e Inês. Algumas cenas da trama foram gravadas em Lisboa.
Os autores reviveram o personagem Murilo Pontes, interpretado por Lima Duarte, na novela A Indomada, exibida em 1997. O personagem participou de uma partida de pôquer em Greenville, cidade fictícia onde a novela era ambientada.
Pedra Sobre Pedra marcou a estreia do ator Eduardo Moscovis na TV Globo, no papel do cigano Tíbor.