O diretor Paul W.S. Anderson esteve cotado para assumir Resident Evil - Apocalipse, mas deixou o projeto para dirigir Alien vs. Predador (2004).
Jason Isaacs chegou a ser contratado para interpretar o personagem Dr. Birkin, mas teve que deixar o papel.
A atriz Natasha Henstridge foi convidada para interpretar a personagem Jill Valentine, mas recusou devido aos compromissos assumidos com outros projetos.
Mira Sorvino também esteve cotada para o mesmo papel, mas ele foi parar nas mãos de Sienna Guillory.
Sienna Guillory baseou os movimentos da personagem Jill Valentine, acompanhando como a personagem se movimentava no jogo da série Resident Evil.
No filme, Jill Valentine usa exatamente a mesma roupa do jogo.
Assim como ocorreu com o filme original, foi realizado um concurso para a escolha do designer do pôster oficial de Resident Evil - Apocalipse.
O primeiro trailer de Resident Evil - Apocalipse foi um dos mais acessados na história da internet, atingindo cerca de 8,5 milhões de downloads entre novembro de 2003 e maio de 2004.
Precedido por Resident Evil - O Hóspede Maldito (2002) e seguido por Resident Evil 3 - A Extinção (2007), Resident Evil 4: Recomeço (2010) e Resident Evil 5: Retribuição (2012).
Nemesis, nome do personagem de Matthew G. Taylor, é também o subtítulo do terceiro jogo da série Resident Evil nos videogames.
O título original do filme seria "Resident Evil: Nemesis", seguindo o nome do jogo da série. Ele foi modificado devido ao lançamento de Jornada nas Estrelas - Nemesis (2002).