Como um ato promocional, a Lionsgate distribuiu maconha na San Diego Comic Con para qualquer pessoa com um cartão de maconha medicinal.
Jesse Eisenberg relatou em uma entrevista que, a fim de preparar-se para o papel de um drogado, foi morar com seu primo, Andrew Eisenberg, que lhe ensinou como usuários de drogas andam e falam. Eisenberg disse que sem seu primo, ele provavelmente não teria conseguido interpretar o personagem.
Uma Thurman foi escalada como Victoria Lasseter, mas seu contrato nunca foi acertado e ela foi substituída por Sharon Stone. Devido a conflitos de agenda, Stone não pôde continuar e Connie Britton assumiu a personagem.
Jesse Eisenberg e Kristen Stewart co-estrelaram Férias Frustradas de Verão (2008), que também aborda o consumo de maconha e faz referência a um personagem potencialmente em choque anafilático. Eisenberg e Stewart estarão no longa de Woody Allen para 2016.
American Ultra é uma referência ao projeto de pesquisa secreta da CIA chamado MK Ultra (iniciado em 1953 e oficialmente finalizado em 1973). Embora muitas pessoas já tenham ouvido falar, ele é, na maioria das vezes, incompreendido. Na realidade, era uma proposta para combinar o que o governo americano e alemão sabiam sobre controle da mente. As letras MK variam da palavra em inglês para "mente" (mind) e a alemã para "controle" (kontrolle). MK = Controle da Mente (Mind Kontrolle, no original). "Ultra" refere-se ao nível mais elevado de segurança. Desde então, o programa continuou sob o nome de controle da mente Monarch.
O autor Stephen King revelou via Twitter ter amado American Ultra, considerando-o "moderno e emocionante. Muito legal."
American Ultra é muitas vezes descrito como "O Drogado Bourne" e situado na ficcional Liman, Virginia Ocidental. Liman é uma referência a Doug Liman, diretor de A Identidade Bourne (2002).Walton Goggins teve um papel de apoio como tecnólogo da CIA em A Identidade Bourne e interpreta um agente da CIA em American Ultra.
Kristen Stewart tingiu o cabelo de vermelho brilhante para o filme.
Mike (Jesse Eisenberg) e Phoebe (Kristen Stewart) também são os nomes dos personagens de Paul Rudd e Lisa Kudrow na série de TV Friends.
Em uma determinada cena, Mike e Phoebe estão assistindo televisão e nela está sendo exibido um papagaio. Esta é uma referência a Blu, a arara azul de Rio (2011) dublada por Jesse Eisenberg.
Topher Grace e Walton Goggins também apareceram em Predadores (2010). Grace também contracenou com Michael Papajohn em Homem-Aranha 3 (2007).
Este é o segundo filme em que Jesse Eisenberg pergunta se ele é real, o primeiro sendo em O Duplo (2013).
No trailer, Topher Grace está imitando a forma como as pessoas são explodidas por uma bombas. No filme, a cena transforma-se em "os dentes de criança caíram".