Para interpretar uma médica com mais realismo, Juliette Binoche assistiu ao trabalho de cirurgiões reais: "Eu assisti a duas operações de peito aberto, e eu quase desmaiei nas duas vezes. Mas interpretar nos dá asas, porque não somos mais nós mesmos, é algo além de nós", disse a atriz.
Foi Edgar Ramírez que escolheu Juliette Binoche para interpretar sua esposa no filme. Ela era a atriz com quem Ramírez sempre tinha sonhado em trabalhar, e a diretora Marion Laine concordou que ele desse a palavra final.
Como todos os outros filmes da diretora Marion Laine, De Coração Aberto é uma adaptação literária. No caso, o livro que deu origem à trama é "Remonter l’Orénoque" (2005), de Mathias Énard.