- É do signo de Leão;
- Descendente de ingleses (pai) e suecos, alemães e noruegueses (mãe);
- Filha da atriz Tippi Hedren (Os Pássaros) e do ator e produtor Peter Griffith (Halloween - A Noite do Terror);
- Seu nome é o mesmo do personagem pelo qual sua mãe é mais conhecida: Melanie Daniels em Os Passáros (1963), de Alfred Hitchcock;
- Teve um filho com cada um dos maridos;
- Foi casada com o ator Steven Bauer (Scarface) de 1981 até 1987 e teve um filho chamado Alexander Bauer, nascido em 1985;
- Alexander Bauer é afilhado do ator Warren Beatty;
- Em 1989 nascia sua filha Dakota Johnson, fruto do casamento com o ator Don Johnson (Machete), que durou de 1989 a 1996;
- Tinha 18 anos quando se casou com Don Johnson, oito anos mais velho do que ela. Ela o conheceu aos 14 anos durante as filmagens de The Harrad Experiment (1973), onde ela fez uma ponta, e sua mãe trabalhava com o ator;
- Casou com o astro Antonio Banderas em 1996 e no mesmo ano nascia Stella Banderas;
- Possui três casas: uma em Los Angeles, outra em Aspen e também em Marbella, na Espanha;
- Foi Miss Globo de Ouro em 1975, homenagem da Associação de Críticos Estrangeiros de Hollywood que sempre nomeia um filho ou filha de uma celebridade;
- Foi a primeira Miss Globo de Ouro a conquistar um Globo de Ouro, feito realizado em 1989 por Uma Secretária de Futuro (1988);
- Forma com sua filha Dakota Johnson, eleita em 2006, as únicas mãe e filha escolhidas como Miss Globo de Ouro;
- Nos bastidores de A Piscina Mortal (1975), quando tinha 17 anos ouviu da estrela Joanne Woodward que tinha três objetivos na vida: casar com um astro (Paul Newman), ter lindos filhos (teve três) e ganhar um Oscar, conquistado em 1958 por As Três Máscaras de Eva (1957). Melanie parece ter adotado as metas, pois casou-se com um astro (Antonio Banderas), teve também três filhos e só mostrou frustração por não ter conseguido o Oscar em 1989 pelo trabalho em Uma Secretária de Futuro (1988);
- Em 1980, após um jantar com Ricci Martin, filho do ator Dean Martin, foi atropelada enquanto atravessava a rua e jogada a metros de distância do local. Levada ao hospital e devidamente tratada, Melanie foi liberada, mas as dores continuaram a castigar seu corpo deste dia em diante;
- Teve diversos problemas com o uso excessivo de bebidas e drogas ao longo da carreira, passando por internações e foi sempre ajudada pelos respectivos maridos;
- O diretor Jonathan Demme (O Silêncio dos Inocentes) ofereceu o papel de Lulu para ela em Totalmente Selvagem (1986) sem fazer testes por causa de seu desempenho em Dublê de Corpo (1984);
- Costuma dizer que sentiu amor a primeira vista quando conheceu Antonio Banderas nos bastidores de Quero Dizer que Te Amo (1995);
- Não conseguiu trabalhar em O Céu Que Nos Protege (1990) e Melhor É Impossível (1997) porque estava grávida nos dois momentos;
- Suas filhas Dakota Johnson e Stella Banderas, apareceram no filme Loucos do Alabama (1999), dirigido pelo marido Antonio Banderas;
- Em novembro de 2000 se internou num hospital para se livrar do uso de medicamentos contra dores, prescritos para dores que sente no pescoço;
- Recusou papéis de mulher fatal em três longas de sucesso de uma mesma época. O primeiro ficou com Anjelica Huston em Os Imorais (1990), o segundo com Geena Davis em Thelma & Louise (1991) e o terceiro foi o de Sharon Stone no mega sucesso Instinto Selvagem (1992). Em contrapartida, topou fazer A Fogueira das Vaidades (1990);
- Já disse que toda mulher tem um pouco de dançarina de striptrease;
- Apesar dos papéis sensuais que já fez na carreira, prefere não ser lembrada por eles por acreditar que fez muito outros sem essa característica;
- Durante as filmagens de Uma Secretária de Futuro (1988) chegou a namorar dois atores: Alec Baldwin no começo das filmagens e Harrison Ford mais para o final. Numa coincidência paralela a carreira da atriz, os dois atores interpretaram o famoso personagem Jack Ryan dos livros de Tom Clancy;
- Em Washington, D.C., durante discurso do senador Spencer Abraham, de Michigan, sobre arrecadação de fundos para as Artes, Melanie caiu no sono diversas vezes e atribuiu o fato ao fuso horário;
- Sua dubladora na França, Dorothée Jemma, é a mesma que faz as vozes de Sheryl Lee (Inverno da Alma) e Jennifer Aniston;
- Frequentemente confundida com a atriz Meg Ryan, a qual admira, contou que dava autógrafos com o nome dela para não desapontar os fãs. Ryan afirmou em certa ocasião que o mesmo acontecia com ela;
- Durante entrevista no programa de Larry King, em 2002, afirmou que seus melhores filmes eram: Um Lance no Escuro (1975), Totalmente Selvagem (1986), Uma Secretária de Futuro (1988) e O Indomável - Assim é Minha Vida (1994);
- Em 2003, retornou para os palcos da Broadway como a assassina Roxie do musical Chicago e foi bem recebida pela crítica;
- Em 2009, teve recaída e foi internada na clínica Cirque Lodge em Utah para reabilitação por uso de bebidas e drogas. O lugar é o mesmo já frequentado por Kirsten Dunst e Lindsay Lohan;
- Fez cirurgias para tratamento de câncer de pele em dezembro de 2009;
Totalmente Selvagem
Mostrando a tatuagem
Com Banderas e Catherine Zeta-Jones
Com a filha Dakota - 2008
Com o ex Don Johnson
Cilânia